Aktuelle rechtliche Anforderungen an Anwendungsbeobachtungen – Überblick und Konsequenzen

Nach der Zulassung eines Arzneimittels steht neben der Phase IV-Prüfung die Anwendungsbeobachtung (AWB) als Instrument zum weiteren Erkenntnisgewinn zur Verfügung. Da die Durchführung einer AWB die Verordnung des Arzneimittels voraussetzt, werden mit der AWB auch Verordnungen initiiert. Dies hat in vielen Fällen dazu geführt, AWBs unter dem Deckmantel einer vermeintlich wissenschaftlichen Fragestellung als reines Marketinginstrument zur Generierung von Verordnungen zu sehen. Bei besonders schlicht gestalteten AWBs sollen Ärzte und Patienten ihre Begeisterung über den Therapieerfolg mit dem Arzneimittel X auf einem einseitigen Dokumentationsbogen zum Ausdruck bringen, in anderen sollen die Patienten durch häufige Nennung des Produktnamens direkt für das Präparat gewonnen werden. Wegen solcher Missbräuche hat dieses wertvolle Instrument bei vielen Verordnern kein hohes Ansehen.

Im Vergleich zu einer Klinischen Prüfung der Phase IV unterliegen AWBs deutlich weniger Regularien. Ein Grund hierfür liegt darin, dass die Patienteninteressen nicht  so geschützt werden müssen wie bei einer Klinischen Prüfung, da der Patient ohnehin behandelt wird. Jedoch bewegt sich der Sponsor einer AWB durchaus nicht im rechtsfreien Raum. Vielmehr sind etliche Regelungen entwickelt worden, um die Qualität der AWBs zu gewährleisten, und die bei der Planung und Durchführung von AWBs zu berücksichtigen sind. Diese sollen im Folgenden dargelegt und erläutert werden.

Der Begriff „Anwendungsbeobachtung“ kommt im AMG nicht vor. Gleichwohl werden die §§ 4 Abs. 23 und 67 Abs. 6 AMG als relevant angesehen. Danach sind AWBs definiert als „Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln“. Zudem wird der nicht interventionelle Charakter der Untersuchung betont. Im Übrigen ist eine solche Untersuchung den Kassenärztlichen Bundesvereinigungen, den Spitzenverbänden der Krankenkassen und der zuständigen Bundesoberbehörde anzuzeigen. Inhaltliche Anforderung an Planung, Durchführung und Auswertung einer AWB finden sich hier nicht.

Solche Anforderungen sind formuliert in einer Reihe untergesetzlicher Vorschriften, z.B.

• dem Verhaltenskodex der pharmazeutischen Industrie

• den Empfehlungen des BfArM, 1998

• dem Gutachten von Prof. Wink im Auftrag der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 2003

• den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, 1997

• den Richtlinien der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychatrie vom, 1994

Zudem ist bei der Durchführung einer AWB zu beachten, dass von den teilnehmenden Ärzten nicht gegen die Belange der ärztlichen Berufsordnung und von dem Sponsor nicht gegen wettbewerbsrechtliche Grundsätze verstoßen wird (§ 1 UWG a.F. bzw. § 3 UWG n.F., § 10 HWG).

Den Regelungen des AMG ist mit der ordnungsgemäßen Meldung einer AWB genüge getan. Das Prinzip der Nichtintervention hat jedoch gravierende Auswirkungen auf die Durchführung. Es bedeutet, dass dem Arzt keine Vorgaben hinsichtlich der Behandlung gemacht werden dürfen. Der Sponsor „schaut dem Arzt über die Schulter“, während der Arzt den Patienten in üblicher Weise so behandelt, wie dies auch ohne die Situation der AWB erfolgen würde. Damit ist ebenfalls ausgeschlossen, dass im  Rahmen einer AWB zusätzliche Untersuchungen durchgeführt werden, z.B. dass ein zusätzlicher Parameter aus einer ohnehin gewonnenen Blutprobe bestimmt wird oder dass die Patienten zu einem zusätzlichen Untersuchungstermin einbestellt werden. Für solche zusätzlichen Maßnahmen müsste die Zustimmung des Patienten eingeholt, und die Tätigkeit des Arztes müsste zusätzlich honoriert werden. Damit wäre dann eine Phase IV-Prüfung initiiert. Die folgende Tabelle soll die Unterschiede zwischen einer AWB und einer Klinischen Prüfung Phase IV erläutern:

Formelle Unterschiede zwischen Klinischer Prüfung und Anwendungsbeobachtung

Anforderung                          Phase IV-Studie                                AWB

AMG                                      §§ 40 ff.                                             §§ 4, 67

                -aufklärung

Patienten -einwilligung  ja                                                                  nein

                -versicherung

Ethikkommission                      ja                                                      nein

Meldung bei                            Landesbehörden                                  KBV,

Bundesoberbehörde, Spitzenverbänden der Krankenkassen

vorherige Genehmigung            ja                                                        nein

Ein- und Ausschlusskriterien     obligat                                                 möglich

Medikation

            Art                            Prüfmuster                                          Handelsware

            Abgabe                     Sponsor                                               Apotheke

Status des Sponsors               intervenierend                                      beobachtend

Honorierung des Arztes für sämtliche ärztliche Leistungen                                                                                                          nur für die

                                                       Dokumentation

Die o.g. untergesetzlichen Regelungen enthalten im Wesentlichen Vorgaben zur Planung, Durchführung und Auswertung von AWBs. So muß die medizinisch-wissenschaftliche Zielsetzung vorab präzise formuliert sein. Hierzu soll ein Beobachtungsplan erarbeitet werden, in dem sowohl der gesamte Ablauf der Untersuchung als auch die biometrische Auswertung der Ergebnisse festgelegt sind. Schließlich ist eine Publikation der AWB anzustreben. Diese Regelungen lassen jedoch einen großen Spielraum für die Durchführung von AWBs. So können hier Daten bei der Behandlung von solchen Patientengruppen erhoben werden, die im Entwicklungsprogramm von Arzneimitteln üblicherweise von der Teilnahme an Studien ausgeschlossen werden, z.B. ältere Patienten, Kinder und Jugendliche, Schwangere, multimorbide Patienten, die auch mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, Leber- oder Niereninsuffiziente etc. Auch ist es zulässig, Ein- und Ausschlusskriterien zu formulieren, so dass aus der Gesamtpopulation aller mit dem Medikament behandelten Patienten nur eine definierte Patientenpopulation für die konkrete AWB dokumentiert wird, z.B. nur männliche insulinpflichtige Diabetiker mit einem Herzinfarkt in der Anamnese, die erstmalig mit dem Medikament behandelt werden. Dies kann zur Beantwortung der wissenschaftlichen Fragestellung sogar erforderlich sein. Nicht zulässig wäre es, Patienten, auf die die Ein- und Ausschlusskriterien zutreffen, nur deshalb mit dem Medikament zu behandeln, um sie für die AWB dokumentieren zu können.

Mit dem Prinzip der Nichtintervention verbunden ist die Frage der Honorierung der teilnehmenden Ärzte. Durch eine möglicherweise überhöhte Vergütung darf für den Arzt keinesfalls ein Anreiz zur Verordnung des zu beobachtenden Arzneimittels geschaffen werden, dies würde die Therapiefreiheit des Arztes verletzen. Die Höhe des Honorars richtet sich ausschließlich nach dem Zeitaufwand für die zusätzlich erforderliche Dokumentation. Da dieser Aufwand unterschiedlich hoch sein kann, liegt die übliche Vergütung zwischen 30 und 100 € pro Fall, im Mittel bei ca. 40 €.

Ebenso ist der Grundsatz der Nichtintervention in wettbewerbsrechtlicher Hinsicht zu berücksichtigen. Es dürfen keine studienspezifischen Vorgaben dazu gemacht werden, ob überhaupt und mit welchem Arzneimittel zu therapieren ist. Exakt zu diesem Problembereich hat das Hanseatische Oberlandesgericht Hamburg mit Urteil vom 03.06.2004 entschieden, dass ein Verstoß gegen dieses tragende Prinzip einer AWB zugleich einen Verstoß gegen die guten Sitten im Wettbewerb nach § 1 UWG a.F. bedeutet. In dem zugrunde liegenden Fall hatte ein pharmazeutisches Unternehmen etwa zeitgleich mit der Produkteinführung eines verschreibungspflichtigen Arzneimittels Ärzten die Teilnahme an einer AWB angeboten. Diese bestand aus Fragebögen für die Ärzte und solchen für die Patienten. Ein Wettbewerber beanstandete die AWB wegen der Fassung der Fragebögen als wettbewerbswidrige Maßnahme. Das HansOLG schloss sich der Ansicht des Wettbewerbers an. Den Verstoß gegen die guten Sitten sah das HansOLG darin, dass ein Arzt durch Formulierungen im Ärztefragebogen veranlasst wurde, den Patienten auf das Präparat, das die AWB betraf, umzustellen; hier folge die Therapieentscheidung unzulässigerweise auf die Entscheidung über die Einbeziehung in die Untersuchung. Darüber hinaus hat das HansOLG in dem entschiedenen Fall einen Verstoß gegen § 10 Abs. 1 HWG bejaht. In dem Patientenfragebogen sei der Produktname gehäuft hervorgehoben worden. Hierbei handele es sich um ein über das unvermeidbar mit der AWB einhergehende und damit sachlich gebotene Maß an Werbung hinausgehende unnötige Präsentieren des Namens des verschreibungspflichtigen Arzneimittels gegenüber Patienten. Dies erfülle jedoch den Tatbestand der unzulässigen Werbung außerhalb der Fachkreise und habe damit als Verstoß gegen § 10 Abs. 1 HWG zu unterbleiben.

Die AWB ist ein sehr gut geeignetes Instrument, um nach der Zulassung den Verpflichtungen der Pharmakovigilanz gerecht zu werden. Bei geeigneten Fragestellungen bieten sie deutliche Vorteile gegenüber Phase IV-Studien, so hinsichtlich des Zeitbedarfs und der Kosten. Wenn die dokumentierten Daten valide sind und eine interessante Fragestellung bearbeitet wurde, steht auch der Publikation der Ergebnisse nichts im Wege.

Die Qualitätssicherung hinsichtlich der Durchführung einer AWB ist bei solchen Instituten gewährleistet, bei denen von den Sponsoren regelmäßig Audits durchgeführt werden.

Auf diese Art gewonnene wissenschaftliche Informationen können auch das Marketing eines Arzneimittels „jung erhalten“. Wenn die Durchführungsqualität der AWB hoch ist, werden auch die Akzeptanz und das Interesse bei den Ärzten weiter steigen. Die Beachtung der rechtlichen Anforderungen trägt zur Qualitätssteigerung bei und gewährleistet, dass sowohl den Belangen des ärztlichen Berufsrechts als auch wettbewerbsrechtlichen Aspekten entsprochen wird.

DÖTTELBECK DR. WEMHÖNER & PARTNER Rechtsanwälte & Steuerberater Dr. Gabriele Wemhöner  Rechtsanwalt Fachanwalt für Medizinrecht

Osterring 15 59065 Hamm Telefon: 02381 - 15019 Telefax: 02381 - 26298     Diese E-Mail-Adresse ist gegen Spam-Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können Diese E-Mail-Adresse ist gegen Spam-Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können Diese E-Mail-Adresse ist gegen Spam-Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können Diese E-Mail-Adresse ist gegen Spam-Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können www.doettelbeck.de